中国人民解放军陆军军医大学陆军特色医学中心心血管内科曾春雨主任带领团队，研究发现GRK4-RIPK1轴促进肾小管程序性坏死，靶向抑制肾脏GRK4能有效缓解缺血再灌注损伤造成的肾损伤，为治疗缺血再灌注损伤提供了新思路。研究成果于2023年1月发表于医学领域权威期刊Kidney International。

　　缺血再灌注损伤，即指缺血器官在恢复血液灌注以后，缺血性损伤进一步加重的现象，是心肾手术后常见的并发症，也是急性肾衰竭和肾移植肾损伤的主要原因。目前，肾脏缺血再灌注损伤的发生机制尚未阐述，临床上也缺乏有效的药物治疗。

　　据了解，急性肾损伤是一种发病机制复杂、治疗方法有限的临床综合征，严重的急性肾损伤可能危及生命，并增加慢性肾脏疾病和死亡的风险，肾脏缺血再灌注损伤是引起人类急性肾损伤的主要原因之一。早期研究表明，以肾脏小管细胞凋亡和坏死为主的肾小管损伤是急性肾损伤早期阶段的主要病理特征，但急性肾损伤后调控肾小管细胞死亡的确切机制仍不清楚，影响了治疗方案的研发。

　　曾春雨团队长期致力于研究G蛋白偶联受体激酶GRK4在高血压病中的作用，团队前期发现GRK4促进心肌细胞凋亡、恶化心梗后的心功能，表明GRK4是恢复心功能的治疗靶点。

　　此项实验中，研究人员建立了双侧肾45分钟缺血再灌注损伤的模型，发现GRK4在缺血再灌注损伤中高表达。研究团队在陆军特色医学中心心血管外科胡义杰主任的支持下，发现GRK4在心脏体外循环手术急性肾损伤患者24小时尿沉渣中高表达，且表达与肾损伤程度呈正相关。

　　研究团队通过对肾脏特异性敲除GRK4小鼠进行缺血再灌注损伤手术，发现GRK4缺失显著改善小鼠肾功能，组织切片染色发现肾损伤减轻、肾细胞坏死减少。进一步针对近曲小管上皮细胞进行深入研究后，发现核转位的GRK4结合STAT1并调节RIPK1表达以调控细胞程序坏死。为了明确GRK4作为缺血再灌注损伤治疗靶点的临床转化潜力，团队成功构建了肾脏靶向性递送siRNA-GRK4纳米材料，显示了其能有效改善缺血再灌注损伤的肾脏损伤和小管细胞坏死。

　　曾春雨介绍，根据GRK4在肾小管的表达丰度较高、与急性肾损伤呈正相关等特点，把GRK4作为肾脏损伤诊疗靶标，从肾小管死亡这一源头着手，对急性肾损伤的发展进行有效治疗，保护肾功能。这项研究结果支持GRK4作为急性肾损伤中一个有吸引力的药物靶点，在缺血再灌注损伤的肾损伤中具有重要的临床转化价值。