经过AI挖掘到的抗菌肽分子（10倍最低抑菌浓度）处理后的大肠杆菌，透射电镜下可明显观察到其细胞内容物的泄露及细胞膜或细胞壁的破坏。

　　在人体的“宇宙”中，居住着数百万种微生物。很多常见耐药菌，如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌等都是人体共生的“原住民”。而人体中同样存在着克制它们的微生物及其代谢产物。找到这些耐药菌的“克星”作为药物是当前生命科学领域的前沿问题。

　　如何在数以千万亿计的人体微生物“居民”中“捞出”这些耐药菌的天然“杀手”呢？面对这一难题，中国科学院微生物研究所研究员陈义华和王军团队合作，利用机器学习的方法，从一万多个肠道微生物中“海淘”出三个具有显著活性和安全性的抗菌肽“潜力股”。

　　AI开路 “海捞”奏效

　　科学家认为，人体肠道中庞大的微生物“居民”中也蕴含着与耐药病原菌共生的克星，它们的代谢产物能够抑制耐药菌的活性。

　　抗菌肽（AMPs）就是这样一类具有抗微生物活性的小肽（序列在几个到几十个氨基酸残基之间）。以往研究发现，它们经过简单的后修饰或不经任何修饰就能直接发挥作用，达到抑制病原微生物的效果。它们能抵御多重耐药菌，同时不易产生耐药性的抗菌肽，被认为是可能替代传统抗生素的下一代抗菌剂。

　　研究团队采用自然语言学习（NLP）的多种神经网络方法，把氨基酸序列当作“语言”，训练人工智能学习现有抗菌肽的组织方式，从而让其根据“经验”识别氨基酸短序列，区分相似的多肽。通过选取三种NLP神经网络模型来预测鉴定，他们实现了抗菌肽挖掘模型的构建和优化。在测试集中，该模型的精确度达到了91.31%。

　　这些抗菌肽是否新颖呢？对此，王军解释：“它们绝大多数与已知的抗菌肽序列同源性低于40%。而且最终选取的抗菌肽作用机制不单一，体现出我们的方法没有特定的偏好性。”

　　层层筛选 “万里挑三”

　　新抗菌肽拿到了，接踵而至的是三个关键问题：它们的抗菌活性究竟如何？作用机理是什么？是否安全可靠？

　　首先，陈义华团队对181种抗菌肽的活性逐一测试，并在此基础上选取了其中最有效的11种进行了新一轮测试。其测试对象包括粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌、阴沟肠杆菌和大肠杆菌等病原细菌。

　　“我们发现这些抗菌肽只需要少许剂量就能实现多重耐药菌的显著抑制能力。”论文共同作者陈义华介绍，11种抗菌肽对单个菌的最低抑菌浓度（MIC）大部分值低于每升50微摩尔（即百万分之五十摩尔）。在针对临床分离得到的鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等多重耐药菌活性测试中，有10种抗菌肽显示出强抑制能力。

　　为了解其作用机理，研究者通过对11种抗菌肽进行测试，确定了其中部分肽的作用位点分别为细胞膜和细胞壁。“如果用电子显微镜观察，可以看到和抗菌肽共培养的大肠杆菌细胞膜明显破裂。这样细胞内容物外流，耐药微生物就被杀死了。”陈义华解释。

　　据介绍，经过长达30天的连续传代培养，研究者并未观察到大肠杆菌产生任何抗性。另外，他们还发现这11种优质抗菌肽中有超过一半的小肽由alpha-螺旋结构主导，这种小肽或具有更强的抑菌活性。

　　或迎来多肽类药物爆发期

　　“如果一开始候选分子的范围比较窄，失败的风险和投入的成本会更高。”王军说，“我们的方法说明，通过深度学习可以更快、更高效地确定更多的候选分子，在此基础上一步步筛选，极大缩减了时间和实验的成本。”

　　他表示，理论上多肽药物可选择的序列是“天文级”的，远超ZINC15数据库（目前最大的有机小分子化合物库之一）现在收集的1亿余种化学类分子总量。然而，因为开发、利用的效率低，过去40年里获批的多肽药物数量十分有限。

　　随着机器学习的深入发展，或将迎来多肽类药物的爆发期。生物学家可以通过海量的基因组数据，大量发现，乃至主动设计、从头生产自然界不存在的活性肽。“这是未来的发展方向。”王军说。

　　作者表示，目前的研究仅通过动物实验证明部分多肽的有效性和安全性，提供了一个成药的候选分子或前体分子。接下来需要进行临床前的成药性等评价，挖掘相关分子在农业和畜牧业方面的潜在应用价值。（本报综合）