本报讯 (记者 樊洁)记者日前从陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)获悉,该院肾内科赵景宏主任团队阐明了高磷介导的IRF1-PGC1α信号通路在心衰中的重要作用,揭示了慢性肾病并发心血管疾病的奥秘,相关成果于9月16日在国际学术期刊《自然通讯》杂志发表。
我国成人慢性肾脏病(CKD)的患病率高达10.8%,但知晓率仅为12.5%,且发病率和死亡率居高不下。其中,心血管疾病(CVD)是CKD最常见(高达30%)的并发症和首位(超过50%)死亡原因,机制亟待阐明。虽然传统的CVD危险因素在CKD患者中也普遍存在,但是却难以解释此类人群如此之高的CVD发病率。因此,该研究团队关注“肾特异性”危险因素(即尿毒症毒素)对CVD的影响。
研究团队利用基因芯片分析发现CKD小鼠心脏发生能量代谢重塑、调控线粒体合成和能量代谢的关键基因PGC1α表达降低。经过一系列的尿毒症毒素筛选、验证,作者发现高磷酸盐能显著抑制PGC1α表达,而恢复PGC1α表达则显著改善高磷诱导的心肌肥厚、心衰和能量代谢重塑。CKD患者临床病例资料也提示高磷与心肌肥厚和心衰呈正相关。
通过进一步生物信息学分析、体内外实验检测,作者深入探索了分子机制,研究发现:高磷借助磷酸盐转运蛋白而进入心肌细胞,通过诱导组蛋白H3K9乙酰化而上调干扰素调节因子1(IRF1)基因表达,转录因子IRF1能直接结合于PGC1α基因启动子区而抑制其转录,进而诱导线粒体能量代谢障碍和心肌重构。最后,作者利用以高磷血症为经典特征的klotho基因敲除小鼠和腺嘌呤诱导的CKD小鼠模型,明确CKD并发心肌肥厚和心衰的效应,并敲低IRF1基因,验证其对高磷诱导的心肌肥厚、心衰和能量代谢重塑的缓解作用。上述研究结果提示:控制血磷水平或靶向干预高磷介导的IRF1-PGC1α信号通路,有望成为降低CKD患者心血管系统疾病死亡危险性的治疗靶点。
据悉,论文通讯作者赵景宏现任新桥医院肾内科主任,教授,博士生导师,全国巾帼建功标兵、重庆英才—创新创业领军人才、重庆市十佳科技青年奖获得者。获得重庆市科技进步一等奖1项,主持国家自然科学基金等课题12项,并作为主要研究者承担国家重点研发计划等课题3项,发表SCI论文70余篇。论文第一作者黄英辉为其博士研究生。