顶尖学术期刊《自然》日前在线发表了一篇来自斯坦福大学医学院的研究论文,科学家们指出,影响大脑老化、认知衰退的一个关键因素,是巨噬细胞(与炎症有关的一种免疫细胞)。在用药物帮助巨噬细胞补充能量后,科学家们成功提升了老年小鼠的记忆力等认知功能。
炎症在衰老中起作用
衰老影响着全身,造成身体虚弱、记忆力下降、神经变性、动脉粥样硬化等,这些全身性的症状被认为与长期低度炎症有关。端粒损伤会导致细胞老化,限制组织再生和自我修复的能力。
研究人员发现,转基因小鼠的慢性、进行性低度炎症会诱导早衰。他们假设:这是由于因活性氧簇(含有氧的化学活性分子)造成的DNA损伤而导致的端粒变短效应的增强,而这又会加快老化细胞的积累。细胞老化然后又会加重慢性炎症、限制组织再生和进一步加快衰老。研究人员还发现,受影响组织中老化细胞的积累通过用抗炎药“布洛芬”或抗氧化剂治疗可以被阻断,从而恢复组织的再生能力。
这些数据表明,炎症能够在不存在任何其他遗传或环境因素的情况下加快衰老。
巨噬细胞表面有大量EP2受体
那么,已知炎症与衰老相关,导致炎症发生的又是什么呢?
对于这个重要的问题,此次研究中,神经科学家Katrin Andreasson教授与同事给出了他们的答案。
研究小组发现,与35岁以下的年轻人相比,65岁以上的老年人,其巨噬细胞合成了更多的促炎性激素PGE2(前列腺素E2)。这一结果同样在实验动物中反映了出来:比较不同年龄的小鼠,无论是在大脑还是身体其他部位,老年小鼠的巨噬细胞产生了更大量的PGE2。
PGE2在体内执行很多不同的功能,具体取决于这种激素被什么类型的细胞接收,以及与细胞表面哪种受体相结合。研究人员进一步分析发现,在老年人和老年小鼠的巨噬细胞表面,有着大量EP2受体,远远超过年轻同类的巨噬细胞。
随着PGE2结合受体EP2,这些巨噬细胞的能量代谢发现了变化:氧化磷酸化和糖酵解受到抑制,无法有效地利用葡萄糖来产生足够的能量。而长期处于能量不足的状态,让巨噬细胞既无法发挥应有的有益功能(例如监视病原体入侵、清扫死细胞碎片等),还会陷入发炎状态。
抑制信号通路可逆转炎性状态
“这是一个正向反馈,也可以理解为双重打击。”Andreasson教授解释说。
电镜图片显示,老年小鼠的巨噬细胞中,负责能量生产的线粒体在数量和密度上都与年轻小鼠不同,并且这种异常与细胞的EP2受体有关。
为了验证其中的关系,研究小组使用了两种实验性药物来干扰PGE2与EP2结合,起到抑制信号通路的作用。在培养的人类巨噬细胞中,这些药物可以让老化的巨噬细胞重返年轻,像年轻细胞一样重新代谢葡萄糖,逆转炎性状态。而给老年小鼠使用了这些药物后,小鼠的炎症也随之减轻。更惊人的是,原本因年龄增长而衰退的记忆力得到了恢复。在空间记忆测试中,老年小鼠的表现与年轻小鼠不相上下。大脑的海马区功能和可塑性也都显示出有改善。
研究人员总结说,这些发现不仅揭示出年龄增长引起大脑功能衰退的一些关键变化,也表明,认知衰退的症状或许不是永久性的,而是可以逆转的。目前,研究人员找到的方法还只是在老年小鼠和培养的人类细胞中起效,是不是同样适用于人类,还需要后续的研究。
(本报综合)