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2021 年 01 月 21 日 星期 放大 缩小 默认  

延缓衰老的“基因疗法”

  基因疗法是指将外源正常基因导入靶细胞,以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病,以达到治疗目的。近日由中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组,中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组及北京大学汤富酬课题组组成的研究团队,历经6年多努力,首次利用全基因组CRISPR/Cas9筛选技术鉴定出新的衰老调控基因,开发出新型“基因疗法”,为延缓衰老、防治衰老相关疾病提供了重要的干预靶标与新型策略。

  鉴定新衰老调控基因

  细胞衰老是器官及个体衰老的基础,是细胞在执行生命活动过程中,随着时间的推移,细胞增殖与分化能力和生理功能逐渐发生衰退的变化过程。这个过程受遗传和环境等多种复杂因素影响。长期以来,尽管已有研究报道了一系列关于细胞衰老的相关基因,但仍可能存在未知的衰老调控基因,科学界对调控衰老的具体分子机制还尚不明确,对衰老调控基因干预个体衰老进程的基因靶向操控手段也缺乏系统研究。

  前段时间,中国科学院动物研究所研究员刘光慧课题组和曲静课题组、中科院北京基因组研究所研究员张维绮课题组以及北京大学研究员汤富酬课题组合作,在Science Translational Medicine期刊上在线发表的研究论文中提到一项新研究,该研究首次利用全基因组CRISPR/Cas9(一种基因疗法,通过DNA剪接技术治疗多种疾病)筛选体系,在生理性和病理性衰老的人间充质干细胞中鉴定出了新的衰老调控基因,并在此基础上开发出了可延缓机体衰老的新型“基因疗法”,扩展了学界对于衰老基因的认识。

  KAT7诱导细胞衰老

  张维绮介绍,研究团队通过鉴定百余个新的人类细胞衰老促进基因,并对排名前五十的基因进行功能验证,证实了敲除这些基因可延缓人体间充质干细胞的衰老。

  在这项研究中,研究人员使用两种已表现出加速衰老的人间充质干细胞进行了基于CRISPR/Cas9的全基因组筛选。这两种人间充质干细胞分别携带导致加速衰老的疾病沃纳综合征和早年衰老综合征的致病突变的人胚胎干细胞,最后鉴定出了缺失后可减轻细胞衰老的基因。其中,组蛋白乙酰转移酶的编码基因KAT7,是排名最高的候选基因。经研究发现,KAT7在生理性和病理性衰老的人体间充质干细胞中均上调表达,敲除KAT7可有效延缓细胞衰老,而过表达KAT7则会促进细胞衰老。随后,经过进一步的机制研究表明,KAT7能够通过选择性催化H3K14的乙酰化促进p15INK4b表达并诱导细胞衰老。

  敲除病毒载体减少衰老细胞

  研究人员表示,组织器官中衰老细胞的持续累积,会导致个体衰老,而清除衰老细胞或实现衰老细胞年轻化,就可以减轻组织退行性病变,并延长健康寿命。

  研究发现,通过静脉注射靶向敲除KAT7的Cas9/sgRNA慢病毒载体,可减少衰老小鼠肝脏中衰老细胞的比例,显著降低血液中促炎因子的水平,改善小鼠健康状态,延长生理性衰老小鼠和早衰症小鼠的寿命。这些结果表明,基于单因子失活的“基因疗法”有望实现延长哺乳动物的自然寿命和健康寿命。此外,研究还发现,敲除KAT7或利用KAT7抑制剂均可延缓人肝细胞衰老,并导致衰老相关炎症因子的表达和分泌水平降低,提示此干预手段在人类衰老转化医学中的潜在应用价值。(本报综合)

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